新冠感染后嗅觉失灵的问题终于有答案了
原文作者：Michael Marshall
研究人员正在深入了解新冠病毒如何让嗅觉不再灵敏，以及可以如何恢复。
研究人员在新冠病毒如何导致嗅觉丧失的问题上终于取得了突破。目前，一大批针对该症状的潜在疗法正在开展临床试验，这些疗法包括类固醇和血浆。
嗅觉破坏曾是COVID-19的一个明确特征，但随着新冠病毒的不断演化，这个特征变得不再常见。“我们的邮箱不像以前那样满是来信了。”费城莫奈尔化学感官中心的心理学家Valentina Parma说。Parma在疫情头两年里帮助解答焦急患者的疑问。
一些感染过新冠病毒的人通过气味训练恢复了闻气味的能力。来源：Fabio Bucciarelli/The New York Times/eyevine
上个月发表的一项研究[1]调查了美国国内得过COVID-19的616318人。研究发现，相比原始毒株，感染Alpha变异株（最早出现的需关注变异株）后出现化学感觉障碍的概率要低50%。感染Delta变异株后的这一概率降至44%，感染最新变异株Omicron则降至17%。
但也有坏消息：疫情初期很大一部分感染者的化学感觉现在仍受到影响。2021年的一项研究[2]随访了100名COVID-19轻症感染者和100名检测结果反复为阴的人。感染一年多后，仍有46%的轻症感染者有嗅觉问题；相比之下，对照组只有10%的人出现过一定程度的嗅觉丧失，不过是由其他原因导致的。此外，7%的轻症感染者到了当年末依然嗅觉完全丧失（也称“嗅觉缺失症”）。考虑到全球目前已报告超过5亿例COVID-19，很可能有数千万的人嗅觉问题一直没好。
对这些人来说，他们需要立即得到帮助。Parma说，品尝食物和闻花香这类很简单的动作，如今都会“令人情绪上非常沮丧”。
破坏细胞核
更清楚地认识新冠病毒如何导致嗅觉障碍，就能帮助找到更好的疗法。疫情早期的一项研究[3]显示，新冠病毒会攻击鼻部的支持细胞（sustentacular cell），这些支持细胞能向感知气味的神经元提供营养和支持。
自那以后，人们逐渐注意到了嗅觉神经元在感染后变化的线索。纽约哥伦比亚大学生物化学家Stavros Lomvardas等研究人员检验了死于COVID-19的感染者，发现他们的神经元虽然完好，但他们用于探测气味分子的膜嵌合受体数量比正常情况要少[4]。
这是因为这些神经元的细胞核被破坏了。通常情况下，这些细胞核内的染色体会分别位于两个区室，这种构造能让这些神经元高水平地表达特异性气味受体。但Lomvardas说团队在检查这些尸检的神经元时发现，“这种细胞核的构造变得无法识别。”
其他研究解释了为何只有部分人会出现长期的嗅觉丧失。1月，一个研究团队[5]在人体中发现了一个与更容易丧失嗅觉或味觉相关的基因突变。研究人员在两个重叠基因——UGT2A1和UGT2A2——中发现了这种突变，即DNA单个“字母”（碱基）的变化。这两个基因编码的蛋白会在探测到鼻孔中的气味分子后将其清除掉。但目前仍不清楚新冠病毒与这些基因的相互作用是怎样的。
还有证据显示，嗅觉丧失人群的大脑会出现持久的改变。3月发表的一项研究[6]随访了英国做过两次脑成像的785人，其中约400人在两次脑成像之间感染了COVID-19，这让研究人员得以观察大脑的结构性改变。他们在这些COVID-19幸存者中看到了多处变化，包括大脑嗅中枢相关区域组织受损的标记。目前尚不清楚为何会这样，但一个可能是缺少信息输入。“切断来自鼻部的信息输入会引起脑萎缩，”莫奈尔化学感官中心的遗传学家Danielle Reed说，“这是我们在味觉嗅觉问题上最为肯定的结论之一。”
测试疗法
与此同时，研究人员还在探索各种可能疗法——主要以小型临床试验的形式。但这些测试才刚刚起步，大部分研究人员现在唯一推荐的做法是嗅觉训练[7]。嗅觉训练是指给患者闻气味很强的物质，让他们分辨，这么做是为了修复他们的嗅觉信号转导通路。不过，Reed表示，这种训练似乎只对丧失部分嗅觉的人有效。Parma认为，对于感染新冠后出现化学感觉障碍的患者，这种方法只能帮到其中1/3的人。
为了替其他人寻找治疗方法，许多研究人员还在测试类固醇的效果。类固醇可以缓解炎症，而COVID-19会诱发剧烈的炎症反应，这种炎症反应或能间接引起嗅觉障碍。所以在理论上，类固醇可能有用，但实际结果却令人失望。比如2021年的一项研究[8]让感染COVID后出现嗅觉缺失症的100人进行了嗅觉训练，其中50人使用了类固醇糠酸莫米松的鼻喷雾剂，另外50人没有使用。但是，两组结果之间并无显著差异。
另一个潜在疗法是富血小板血浆；这些血浆用患者自己的血液制成，富含促进康复的生化物质。2020年发表的一项初步研究[9]随访了向鼻部注射富血小板血浆的7名患者：5人在3个月后明显好转。同样地，今年2月发布的一篇预印本论文[10]随访了56人，发现富血小板血浆能让他们对气味更敏感。但英国东英吉利大学的鼻窦专家Carl Philpott认为，这些样本量“都太小了”。目前，美国的一个团队正在启动一项规模更大的研究。
与得到政府全力支持，以空前速度问世的新冠疫苗不同，对感染COVID后化学感觉功能障碍的治疗进展非常缓慢。Philpott正在对维生素A进行一项小规模研究，目前研究尚在早期。之前已有实验显示维生素A或能治疗某种形式的嗅觉丧失。“现实是，整个研究要持续到今年底，大概明年中才能开始数据分析和结果报告，”Philpott说，“如果我们发现了很好的疗效，下一步就要申请更多经费，开展全流程的临床试验。”
参考文献：
1. Coelho, D. H., Reiter, E. R., French, E. & Costanzo, R. M. Otolaryngol. Head Neck Surg. https://doi.org/10.1177/01945998221097656 (2022).
2. Boscolo-Rizzo, P. et al. Rhinology 59, 517–527 (2021).
3. Brann, D. H. et al. Sci. Adv. 6, eabc5801 (2020).
4. Zazhytska, M. et al. Cell 185, 1052–1064.e12 (2022).
5. Shelton, J. F. et al. Nature Genet. 54, 121–124 (2022).
6. Douaud, G. et al. Nature 604, 697–707 (2022).
7. Addison, A. B. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 147, 1704–1719 (2021).
8. Abdelalim, A. A. et al. Amer. J. Otolaryngol. 42, 102884 (2021).
9. Yan, C. H., Mundy D. C. & Patel, Z. M. Laryngoscope Investig. Otolaryngol. 5, 187–193 (2020).
10. Steffens, Y. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.02.14.22270109 (2022).
原文以COVID and smell loss: answers begin to emerge为标题发表在2022年6月9日《自然》的新闻版块上
© nature
doi: 10.1038/d41586-022-01589-z
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